艾曲泊帕乙醇胺片

【通用名称】 艾曲泊帕乙醇胺片

【商品名称】 瑞弗兰 Revolade

【英文名称】 Eltrombopag Olamine Tablets

【汉语拼音】 Ai Qu Bo Pa Yi Chun An Pian

警示语：

警告：肝毒性风险

本品可能增加出现严重及潜在威胁生命的肝毒性的风险。需对肝功能进行监测并按【注意事项】中的推荐标准确定是否需停止本品治疗。

成份：

活性成份：艾曲泊帕乙醇胺。

化学名称：3"-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2"-羟基-3-二苯羧酸- 2-氨基乙醇(1:2)

化学结构式：

分子式：C25H22N4O4·2(C2H7NO)

分子量：564.65

所属类别：

化药及生物制品 >> 血液系统药物 >> 其他血液系统用药

适应症：

本品适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人和12岁及以上儿童慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。

本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。

规格：

(1)25mg 按(C25H22N4O4计)

(2)50mg 按(C25H22N4O4计)

用法用量：

应采用能使血小板计数达到并维持≥50,000/μL的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床研究中，血小板计数通常在本品治疗开始后1-2周内升高，在治疗终止后1-2周内下降。

本品应空腹服用(餐前间隔1小时或餐后间隔2小时)，应在以下产品使用前间隔至少2小时或使用后间隔至少4小时服用，包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子(如铝、钙、铁、镁、硒和锌)的矿物质补充剂。不得将本品碾碎后混入食物或液体服用。

初始剂量方案

12岁及以上的儿童和成人患者

本品的建议起始剂量为25mg(按C25H22N4O4计算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按C25H22N4O4计算)每日一次。

肝功能损害患者应减量用药。

监测和剂量调整

12岁及以上的儿童和成人患者

本品治疗开始后，必要时调整剂量使血小板计数达到并维持≥50,000/μL，以减少出血的风险。剂量不得超过每日75mg。

本品治疗过程中，应定期监测临床血液学和肝功能检查，并按照表1所列的剂量调整方案，根据血小板计数调整本品剂量。

本品治疗期间，应每周评估全血细胞计数(CBC)，包括血小板计数和外周血涂片，直至达到血小板计数稳定(至少4周血小板计数≥50,000/μL)。此后，应每月检测一次CBC，包括血小板计数和外周血涂片。

表1：ITP患者本品的剂量调整

本品标准的剂量调整方法，无论是加量还是减量，每次增减25mg每日一次。然而，少数患者可能需要采用在不同日期服用不同规格的片剂的联合剂量方法或者需要更低的给药频率。临床允许时可以调整合并的ITP用药的剂量方案，以避免本品治疗期间血小板过高。24小时内使用本品的次数不应超过1次。

在本品的任何剂量调整后，应监测血小板计数，至少每周一次，监测2-3周。等待至少2周后，观察剂量调整对患者血小板计数疗效的影响，然后再考虑是否继续调整剂量。任何肝硬化(即Child-Pugh评分≥5)的患者，增加剂量前等待3周。

停药

12岁及以上的儿童和成人患者

本品以75mg每日一次剂量治疗4周后，如血小板计数仍未升高至足以避免临床严重出血的水平，应停止本品治疗。

如果出现了明显的肝功能异常，也应考虑停用本品。

停药后应继续监测包括血小板计数在内的血常规，每周一次，至少4周。

其他人群

肾功能损害

不需要对肾功能损害患者进行剂量调整。然而，由于临床经验有限，肾功能损害患者应慎用本品，并密切监测。

肝功能损害

肝硬化(肝功能损害，Child-Pugh评分≥5)的ITP患者应慎用本品，并密切监测。

未在肝功能损害的中国ITP患者中开展药代动力学研究。参考国外相关临床研究结果，如果认为肝功能损害的ITP患者有必要使用本品，以25mg隔日一次减量剂量开始本品治疗。肝功能损害患者开始本品治疗后，增加剂量前应等待3周。

儿童患者

由于尚未有足够的安全性及有效性资科。艾曲泊帕乙醇胺不建议使用于12岁以下的儿ITP患者。

老年患者(≥65岁)

在年龄≥65岁的患者中使用本品的数据有限，尚无85岁以上患者的用药经验。在本品的临床研究中，年龄≥65岁的受试者和较年轻的受试者之间本品的安全性总体上无临床显著差异。其他报告的临床经验也未发现老年人和较年轻患者间的疗效差异，但不排除个别老年患者对药物更敏感。

不良反应：

临床试验数据

安全性特征概要

使用合并的双盲，安慰剂对照研究TRA100773A和B.TRA102537{RAISE)和TRA113765(其中患者{N=403)暴露于本品和安慰剂(N=179｝)以及已完成的开放标签研究(N=360)TRA108057.TRA105325(EXTEND}和TRA112940的合并数据。评估了本品在既往接受过ITP治疗的成人患者中的安全性(N=763)，患者接受本品最长达8年(在EXTEND研究中)。表2为成人ITP研究人群(N=763)的药物不良反应。

在2项研究(N=171)的所有接受治疗的人群中，评估了本品在既往接受过ITP治疗的儿童患者(年龄1-17岁)中的安全性，PETIT2(TRA115450)是一项2部分，双盲及开放标签，随机，安慰剂对照研究。在研究的随机阶段，患者按2：1随机分组，分别接受本品(n=63)或安慰剂(n=20)13周。PETIT(TRA108062)是一项三部分，交又分组，开放标签及双盲、随机，安慰剂对照研究。患者按2：1题机分维，分别接受本品(n=44)或安兼剂(n=21)7周。表3为儿童ITP研究人群(N=171)中发生的额外药物不良反应。

在ITP研究中，发现的最重要的严重不良反应为肝毒性和血栓形成/血栓事件。

在ITP研究中，所有级别的不良反应中最常见的(至少10%患者发生)包括：头痛、贫血、食欲减退、失眠、咳嗽、恶心、腹泻、脱发、瘙痒、肌痛、发热、乏力、流感样疾病、无力、寒战和外周水肿。

临床研究中的药物不良反应的总结

按MedDRA系统器官分类和发生频率在下文列出临床研究中的药物不良反应，在各系统器官分类中，药物不良反应技发生频率排序，最常见不良反应为前。各药物不良反应的相应频率分类基于以下规则(CIOMS Ⅲ)，十分常见(≥1/10)，常见(≥1/100～<1/10]，偶见(≥1/1，000～<1/100)，罕见(≥1/10，000～<1/1，00)，十分罕见(<1/10，000)。

表2成人ITP研究人群(N=763)中的药物不良反应

在儿童ITP研究人群中观察到下述额外药物不良反应。

表3儿童ITP研究人群(N=171)中的额外药物不良反应

自发性报告和文献病例中的药物不良反应(频率未知)

在本品批准后使用期间已发表了以下药物不良反应。其中包括使用人群的自发性报告以及登记。研究者开展的临床研究、临东药理学研究及未批准适应症的探索性研究中报告的严重不良事件，因为这些反应是由不确定规模的人群主动报告的，无法可靠的估计这些反应的频率，因此被归类为未知，根据MedDRA系统器官类别列药物不良反应。

表4批准后使用期间发现的药物不良反应。

对于下列严重不良反应，包括肝毒性、血栓形成/血栓栓塞及白内障，请参见【注意事项】。

禁忌：

对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。

注意事项：

肝毒性：

本品可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。慢性成人≥TP受试者接受本品治疗的临床研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和间接胆红素升高(参见不良反应)。临床研究表明，与白人相比，接受本品治疗的ITP患者中，亚洲人种更频繁报告肝胆实验室检查异常，符合药物性肝损伤(DILI)筛选标准的亚洲受试者比例高于白人受试者。这些结果大多为轻度(1-2级)，具有可逆性，并且无提示肝功能损害的显著临床症状。对成人慢性ITP患者进行的3项安慰剂对照研究中，安慰剂组1名患者和艾曲泊帕乙醇胺组的1名患者出现4级肝功能检查异常。在慢性儿童ITP患者中开展的2项安慰剂对照研究中，艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组分别有4.7%和O%的患者报告有ALT≥3×正常值上限(×ULN)不良事件。

开始本品治疗前，测定血清ALT、AST和胆红素水平，剂量调整期间每2周测定一次，达到稳定剂量后，每月测定一次。本品可抑制UDP葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1，可由此导致高间接胆红素血症。如果胆红素水平升高，应进行胆红素分类检测。应在3-5天内复查并评价血清肝功能检查异常。如果证实肝功能异常，则监测血清肝功能检查指标，直至肝功能指标恢复正常、稳定或者恢复至基线水平。如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3×ULN，或治疗前氨基转移酶升高患者中的ALT水平升高≥3×基线值(或>5×ULN，以较低者为准)，并发生以下ALT改变情况，则应终止本品治疗：

-进展性，或

-持续≥4周，或

-伴直接胆红素升高，或

-伴肝功能损害的临床症状或肝功能失代偿证据

在临床试验中发现了严重肝损伤的孤立病例。肝脏实验室检查值升高发生在开始服用本品后大约三个月。在所有病制中，不良事件在停用本品后缓解。

肝病患者应慎用本品。有肝功能损害的ITP患者应采用较低剂量开始本品治疗(参见用法用量)。

血栓形成/血栓栓塞并发症：

血小板计数高于正常范围时，理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险。在ITP患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示，血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生。

已知有血栓栓塞风险因素的患者，包括但不限于遗传性(如因子V Leiden突变)或获得性因素(如ATIII缺乏、抗磷脂综合征)、高龄、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、手术/外伤、肥胖及吸烟，应慎用本品。为了降低发生血栓/栓塞事件的风险，不应以达到正常血小板计数作为本品的用药目标。应严格遵守剂量调整指南维持目标血小板计数。应密切监测血小板计数，并在血小板计数超过目标水平时考虑减少剂量或终止本品治疗。

在ITP患者研究中，446例受试者中有17例受试者(3.8%)报告有21例血栓形成/血栓栓塞事件(TEE)。TEE包括：栓塞(包括肺栓塞)、深静脉血栓形成、一过性脑缺血发作、心肌梗死、缺血性脑卒中和疑似迁延型可逆性缺血性神经功能缺陷。中国ITP患者中开展的临床研究中艾曲泊帕乙醇胺组发生1例深静脉血栓和1例大脑梗塞，均为被判断与用药相关的严重不良事件。

本品不应用于肝功能损害(Child-Pugh评分≥5)的ITP患者，除非预期获益大于已知的门脉血栓形成的风险。当评估后要对肝功能损害患者应用本品治疗时，给药应非常谨慎。

停用本品后出血：

停用本品治疗后，大多数患者在2周内血小板计数恢复至基线水