探ITP治疗未尽之需,寻长期缓解之道:TPO-RA早登场

2024年7月3日 16:25:25  分类: 最新医疗技术

原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病,约占出血性疾病总数的1/3,成人年发病率为(2~10)/100 0001。作为一种高度异质性疾病,ITP的临床表现、严重程度以及疾病转归在不同个体之间存在差异,与普通人群相比,成年ITP患者因出血、感染和心血管事件导致的死亡率增加了1.3-2.2倍2,生活质量明显降低3。

目前,临床中成人原发性ITP一线治疗主要为糖皮质激素以及静脉注射免疫球蛋白(IVIg),但存在较大的未被满足的需求;而二线治疗包括促血小板生成药物、利妥昔单抗、脾切除术等多样化治疗选择,如何实现早期转换,选择合适药物以最大化获益,也是临床中重点关注的话题。本期,我们将聚焦于ITP一线治疗中未被满足的需求以及二线治疗的时机及药物选择,进行探讨和分析。

ITP一线治疗的安全性引担忧长期获益面临阻碍

糖皮质激素在临床上已应用了半个多世纪,是应用最广的药物之一,临床医生们在日常工作中积累了丰富的使用经验。虽然糖皮质激素治疗ITP的初始反应率高,但在减量或停药过程中的复发率较高,仅25%-40%的患者可实现长期缓解4-5。

不仅如此,糖皮质激素治疗带来的诸多不良反应,如感染、代谢紊乱、骨质疏松等,也引起了医患共同的担忧。一项基于人群的队列研究通过索赔数据库中的医疗信息,在中国台湾ITP患者中评估了糖皮质激素使用模式与不良反应发生风险之间的关系6。研究以低剂量+低强度糖皮质激素组作为参照,发现高剂量+高强度糖皮质激素治疗组中几乎所有不良反应的发生率都高出1.5~2.5倍,其中,约75%的患者在ITP诊断后一年内发生感染。

为避免和减少其毒性作用,国内外相关指南共识均建议,应尽量缩短糖皮质激素的治疗疗程,如2019年美国血液学会(ASH)相关指南建议,对于新诊断的ITP成人患者,初始皮质类固醇应为短程治疗(即≤6周)7;国际共识报告指出,新诊断ITP成人患者应在有限时间内使用激素,使用1 mg/kg/d泼尼松治疗时长最长不超过3周,或40 mg/d地塞米松×4d,最多重复3次8;与此一致,《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)》1推荐, ITP成人患者一线治疗可采用大剂量地塞米松(40 mg/d x 4 d),亦或是使用1 mg/kg/d泼尼松治疗,泼尼松起效后应尽快减量,6~8周内停用,2周内治疗无效的患者应尽快减停。

为减少长期激素治疗的暴露、促进ITP患者激素使用的减量停药,多个研究探索一线使用联合治疗方案,如血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)联合糖皮质激素治疗。其中一项研究显示,联合治疗组患者的激素使用率可从第1~4周的30%,降低至第21~24周的26%(联合安慰剂组患者的激素使用率仍维持在30%以上),且TPO-RA与激素的初始联合与ITP患者长期激素治疗的可能性降低以及激素用量持续减少相关9。此外,还有研究表明,TPO-RA联合糖皮质激素一线治疗ITP患者具有提高应答率的潜在可能10。研究中,初诊成人ITP患者在第5~32天联合TPO-RA治疗,6个月时血小板计数≥50×109/L的患者比例为75%,显著高于历史对照组中单独使用激素的患者比例(37%),证明联合TPO-RA有望优化当前激素一线治疗方案。

除糖皮质激素外,IVIg也是ITP常用的一线治疗方法。对于糖皮质激素不耐受或有禁忌、需紧急治疗、处于妊娠或分娩前的患者,指南建议可采用IVIg一线治疗1。相比于糖皮质激素,IVIg起效更快,能够快速提升血小板水平,但不能维持长期疗效。且IVIg也有一定不良反应,接受此疗法的患者具有发生过敏反应、恶心/呕吐、头痛、无菌性脑膜炎和肾衰竭等风险5,IgA缺乏和肾功能不全的患者应慎用IVIg1。

TPO-RA治疗战线前移有望助力ITP患者实现长期缓解

由于现有ITP一线治疗方案均不能通过阻止ITP的慢性进展来改变其自然病程11,无法达到长期缓解的目标,临床正探索将TPO-RA治疗战线前移,例如将其与激素联合应用以优化一线治疗,或建议对一线治疗反应不充分的ITP患者尽早转向TPO-RA二线治疗,以实现持久反应、长期改善,通过安全、耐受且便于长期管理的治疗方法来最大限度地减少出血事件12。

TPO-RA为国内外指南共识共同推荐的ITP二线治疗首选药物13。这类药物与TPO受体的跨膜结构域结合后,可诱导巨核细胞的增殖和分化,从而刺激血小板生成。TPO-RA治疗可快速起效(1~2周),治疗有效率高于二线治疗中的大多数其他药物(<60%)。在临床试验中,TPO-RA可有效减少ITP患者的出血事件,满足紧急治疗需求14-16。

尽管对于合适的二线治疗转换时间,目前仍缺乏明确共识,但美国一项真实世界回顾性队列研究17显示,相比于未接受早期二线药物治疗的患者,早期(初始治疗3个月内)接受TPO-RA二线治疗的患者在指标治疗日期3-6个月后血小板相较基线的升高幅度更大(较基线增长的百分比:268%?495% vs. 90%),这一结果强调了早期TPO-RA二线治疗的重要性。

越来越多的研究表明,早期给予TPO-RA治疗(首次治疗3个月内)能够提供更多的临床益处13, 18-19,患者获得部分或完全缓解的机会更大 [TPO-RA治疗不同起始时间的无治疗缓解率:OR(<3个月 vs >12个月)=4.275, P<0.0001;OR(3-12月 vs >12个月)=2.171, P<0.0408]20。多项研究证实了TPO-RA长期治疗的可行性,多达30%接受TPO-RA治疗的患者可获得长期缓解(≥6个月)12。

新一代口服TPO-RA真实世界数据:越前线使用、临床疗效越好

近年来,多种不同TPO-RA药物相继在国内外获批。海曲泊帕是我国首款自主研发的口服TPO-RA,其结构在一代药物基础上进一步改造升级,药理活性更强,血栓事件和肝肾毒性的发生率较低。2021年6月,海曲泊帕在国内获批用于对糖皮质激素及免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP患者,开启了其在临床应用的新篇章。

不过,有了“称手”的治疗“武器”还不够,要想更好地管理ITP,临床还需优化治疗策略,使其充分发挥最大效能,让患者获益最大化。

2023年欧洲血液学会(EHA)年会上,一项有关海曲泊帕治疗复发难治性ITP(R/R ITP)的真实世界研究数据21引起了广泛关注。该研究入组观察了50例R/R ITP患者,探索海曲泊帕不同用药剂量、疗程以及治疗时机对其临床疗效及安全性的影响。在研究分析中,26%(13/50)的患者使用海曲泊帕作为二线治疗药物,其余患者均将海曲泊帕作为三线及以上治疗药物。结果显示,相比于总体人群,应用海曲泊帕作为二线治疗药物的患者获得的临床效果更佳,治疗第4周、第8周和第12周时的应答率分别为56%、71%和70%(总体人群的应答率分别为46%、67%、71%),中位血小板计数分别为72×109/L、110×109/L、82×109/L,提示海曲泊帕越前线使用、临床疗效越好(图1)。

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图1:血小板水平变化趋势

总结

目前ITP一线治疗仍为糖皮质激素和IVIg为主,部分患者对一线治疗反应不充分,且安全性引人担忧,存在巨大的未被满足的需求。探索联合治疗(如联合TPO-RA)有望优化当前一线治疗方案。

在ITP二线治疗中,TPO-RA作为目前国内外指南推荐的首选药物,能够快速、有效地提升血小板水平,降低出血风险并改善患者的生活质量,早期TPO-RA二线治疗有助于患者实现长期持续反应。

作为中国自主研发的新一代TPO-RA药物,海曲泊帕治疗ITP的有效性和安全性在临床试验和真实世界研究中均得到证实。早期、前线使用海曲泊帕治疗,其临床疗效更优,患者获益更大。


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