ITP联合治疗的最新进展

2022年7月15日 9:43:27  分类: 最新医疗技术

 

原发免疫性血小板减少症(ITP)的发病机制复杂,包括体液免疫和细胞免疫在内的多种免疫途径参与其中,最终导致血小板过度破坏,巨核细胞产板不良;而且ITP发病机制具有异质性,单一用药不能达到理想的疗效。在2022年7月9日举办的“第七届京医论坛—2022老年血液高峰论坛”上,山东大学齐鲁医院侯明教授以“ITP联合治疗的最新进展”为题,从一线和二线联合治疗两个方面,介绍了ITP联合治疗的最新研究进展。

一线联合治疗

1.地塞米松联合重组人血小板生成素(rhTPO)

侯明教授团队于2020年在American Journal of Hematology杂志上,发表了一项大剂量地塞米松联合rhTPO对比大剂量地塞米松一线治疗ITP的多中心、开放、随机对照临床研究。在该研究中,联合组在第1-4天和第11-14天使用大剂量地塞米松(40mg/d,QD),第1-14天使用rhTPO(300U/kg,QD);单药组仅在第1-4天和第11-14天使用大剂量地塞米松(40mg/d,QD)。该研究最终分析了196例患者,联合组100例,单药组96例。对于疗效分析结果,联合组和单药组6个月持续缓解(SR)率分别为51%和35%(P=0.020),12个月SR率分别为46%和30%(P=0.026);联合组的缓解持续时间(DOR)也显著优于单药组。对于安全性分析结果,联合组出现了颅内出血、高血压、高血糖和血栓事件,但发生率低与单药组无统计学差异。侯明教授总结道,大剂量地塞米松联合rhTPO治疗的初始缓解(IR)和持续缓解均显著优于单药组,且rhTPO能够通过诱导免疫耐受提高持续缓解率。侯明教授表示,该联合方案是重度ITP患者很好的一线治疗选择。

2.地塞米松联合艾曲泊帕

侯明教授接着介绍了两项大剂量地塞米松联合TPO受体激动剂—艾曲泊帕治疗ITP的临床试验结果。第一项为2014年发表于Blood杂志的一项研究,该研究纳入的12例患者第1-4天接受地塞米松(40mg,QD),第5-32天接受艾曲泊帕(50mg,QD);患者6个月SR率为100%,12个月SR率为66.7%,中位DOR为8.3(1.5-16.8)个月。第二项为2020年发表于British Journal of Hematology杂志的一项研究,患者接受地塞米松(40mg×4d/4w)联合艾曲泊帕治疗(25-75mg,QD,12w);结束治疗后血小板>50×109/L持续6个月的患者比例为56.2%(26/46),中位DOR为301(14-1082)天。侯明教授总结道,地塞米松联合艾曲泊帕与地塞米松联合rhTPO的疗效结果相似,总体而言,联合方案6个月持续缓解率均要优于单药治疗。

3.地塞米松联合利妥昔单抗

侯明教授介绍了两项地塞米松联合利妥昔单抗(RTX)对比大剂量地塞米松一线治疗ITP的临床试验结果。第一项为2010年发表于Blood杂志的一项临床试验结果,该研究联合组纳入49例患者,单药组纳入52例,结果表明联合组和单药组6个月SR50率(6个月时血小板>50×109/L)分别为63%和36%(P=0.004),6个月SR100率分别为53%和33%(P=0.019),无特殊不良事件的报道。第二项为2013年发表于Blood杂志的一项临床试验结果,该研究结果表明联合组6个月、12个月SR率以及DOR均显著高于单药组,无特殊不良事件的报道。侯明教授总结道,该联合方案一线治疗ITP能够达到很好的持续缓解,且从两项研究的安全性报告来看,该方案并没有增加ITP患者的感染风险。

4.地塞米松联合奥司他韦

侯明教授团队2021年于Lancet Hematology杂志发表了一项大剂量地塞米松联合奥司他韦对比大剂量地塞米松一线治疗ITP的前瞻性、多中心、随机开放临床研究。联合组和单药组分别纳入了43例和47例患者。对于疗效分析结果,14天初步缓解(IR)率在联合组和单药组分别为86%和66%(P=0.030),6个月SR率分别为53%和30%(P=0.032),但两组的达缓解时间(TTR)和DOR无显著差异。对于安全性分析结果,对比单药组,联合组出血相关不良事件发生率降低,生活质量更高。侯明教授总结道,地塞米松联合奥司他韦的疗效显著优于单药地塞米松,而且不良反应轻微、短暂、可控;该口服联合方案的一线应用能使非重症ITP患者在门诊便可完成治疗。

5.地塞米松联合全反式维甲酸(ATRA)

随后,侯明教授介绍了北京大学人民医院张晓辉教授团队2021年发表于Lancet Hematology杂志的一项大剂量地塞米松联合ATRA对比大剂量地塞米松一线治疗ITP的临床研究。该研究联合组和单药组分别纳入了66例患者,尽管两组IR率相似,但联合组SR率显著高于单药组(68% vs 41%,P=0.0017)。对于安全性而言,主要不良事件为ATRA相关的皮肤干燥和头痛。侯明教授总结道,地塞米松联合ATRA在ITP患者中显示出卓越的疗效,尽管ATRA相关不良事件发生率较高,但由于ATRA使用时间较短,不良事件轻微且可控。

6.地塞米松联合吗替麦考酚酯(MMF)

2021年新英格兰杂志发表了一项大剂量地塞米松联合MMF对比单药地塞米松一线治疗ITP的研究。联合组和单药组分别纳入了59例和61例患者;无论MMF剂量如何,联合组长期疗效均显著优于单药组。侯明教授表示,尽管该联合方案取得了很好的疗效,但会影响患者的生活质量,还应慎重考虑该方案的一线使用。

二线联合疗法

1.RTX联合rhTPO

侯明教授团队于2015年在Blood杂志上发表了一项RTX联合rhTPO对比单药RTX用于激素治疗无效或复发的ITP患者的临床研究。联合组和单药RTX组分别纳入了83例和40例患者,联合组和单药组完全缓解(CR)率分别为45.4%和23.7%(P=0.026),TTR分别为7天和28天(P=0.004)。对于安全性结果,联合组出现了血栓、脑出血和抗TPO抗体,但两者无显著差异。

2.达那唑联合ATRA

侯明教授介绍了北京大学人民医院张晓辉教授团队2017年于Lancet Hematology杂志发表的一项达那唑联合ATRA对比单药达那唑二线治疗ITP患者的研究。该研究联合组和单药组分别纳入47例和49例患者;52周的随访时间内,联合组的血小板计数显著高于单药组。侯明教授表示,达那唑联合ATRA是全口服方案,对于激素治疗无效和复发的普通型ITP患者而言是值得考虑的二线选择,其不良事件主要为ATRA相关的皮肤干燥和头痛,但也是可控的。

3.RTX联合ATRA

侯明教授最后介绍了北京大学人民医院张晓辉教授团队2021年于Blood杂志发表的一项RTX联合ATRA对比单药RTX二线治疗ITP患者的研究结果。联合组纳入了112例患者,给药方案为:ATRA 12周(20mg/m2,QD)+RTX 6周(100mg,QW);单药RTX组纳入56例,给药方案为:RTX 6周(100mg,QW)。联合组总缓解率(ORR)和SR率显著高于单药组(ORR,80% vs 59%;SR率,61% vs 41%);联合组的无复发生存率也显著高于单药RTX组。且无特殊不良事件的报道。

总结

侯明教授最后总结道,对于重症ITP患者而言,目前一线联合治疗的首选是大剂量地塞米松联合rhTPO或TPO受体激动剂。一线口服联合方案的研究探索,如地塞米松联合奥司他韦或ATRA或MMF,很有希望改变非重症ITP患者现在的治疗模式,使其能够在门诊完成治疗。目前,侯明教授团队正在开展大剂量地塞米松联合咖啡酸一线治疗ITP的临床试验,希望能够为ITP患者带来更多的治疗选择。

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