了解免疫性血小板减少症

 免疫性血小板减少症(ITP) 的基本数据

流行病学：9.5/100000

成人患者中女性发病率>男性 (~2:1比率)，可能与成年女性更容易发生自身免疫系统疾病相关。

儿童和>65岁患者中无明显性别差异。

合并症：8.7%患者合并自身免疫系统疾病

出血和血栓风险并存：血栓发生率8%

与普通人群相比死亡风险升高1.5倍，其中出血(RR 2.4)和感染(RR 6.2)是主要死亡原因。

ITP发病机制

获得性免疫功能紊乱。

自身病理性抗血小板抗体的存在，抑制骨髓中巨核细胞成熟和T细胞介导的血小板破坏。

? 自身抗体存在

60-70%的ITP含有血小板特异性IgG型自身抗体，自身抗体与血小板膜表面糖蛋白GPIIb/IIIa和GP1b/IX/V结合。

不同类型的抗体导致血小板减少的原因不同：一部分在骨髓抑制了巨核细胞成熟，一部分在外周促进血小板凋亡。

?T细胞免疫功能异常

少部分ITP患者无血小板抗体存在，但可检测到异常的细胞毒性CD8+T细胞。在外周血中可直接攻击血小板破坏，也可以聚集在骨髓中导致巨核细胞产血小板功能受抑。

此外，在ITP患者体内还可以发现调节性T细胞功能异常，Th1/Th2失衡，提示ITP还存在潜在的免疫调节功能失常。

? 血清TPO水平下降

?Ashwell Morrell受体系统(AMR)异常：导致血小板过度清除。

缓解率

从发病机制分析，获得性的免疫系统紊乱是难以彻底和长期纠正的，因此，部分成人ITP表现为病情的迁延不愈，反复发作，但是经过有效治疗，可以在一段时间内获得病情缓解(血小板恢复正常)。

传统的观念认为，儿童ITP更容易获得自发缓解，成人ITP起病更加隐匿并有慢性化趋势。成人ITP如果没有干预性治疗，自发缓解率仅有9%。2006年的一项成人ITP的长期随访数据：6个月缓解率30%，6月-3年缓解率53%，5年内总体缓解率61%。

相对应，儿童ITP表现更加紧急和凶险，但同时也更容易自发缓解，但是仍然有约20%-25%的儿童ITP会转变为慢性ITP，即在诊断后血小板计数持续低于正常值6-12个月以上，反复发作。

国际儿童ITP研究工作组统计了1997年-2000年来自38个国家初发儿童ITP病例，儿童期ITP在春季出现高峰，秋季出现低谷。平均初始血小板计数为15.4x10(9)/L。1976名儿童中73%住院治疗，其中31%的儿童患者未接受药物治疗，29%接受静脉免疫球蛋白治疗，33%接受激素治疗，7%同时接受激素+人血丙球治疗，6个月总体缓解率为69%。

儿童与成人ITP比较的临床研究文献报道较少，慢性ITP(PARC-ITP)儿童和成人注册处，统计了2004年-2015年初诊的3360名儿童和420名成人ITP患者数据，分析表明儿童与成人ITP在临床和实验室检查的差异小于预期。

ITP的诊断

? 诊断要点

至少2次血小板计数减少

没有肝脾肿大

骨髓巨核细胞成熟障碍

排除继发性原因

常见继发性原因：

-系统性结缔组织疾病如SLE和类风湿性关节炎

-感染性疾病如HP感染、HIV

-免疫缺陷病

-肿瘤

ITP诊断中最重要的是排除诊断，即排除各种继发性因素导致的血细胞减少。

?诊断分型

新诊断ITP：3个月内

持续ITP：确诊后3-12个月血小板持续减少

慢性ITP：血小板减少>12个月

重型ITP：血小板<1万，明显出血情况

难治性ITP：脾切除后仍血小板明显低下

? 初始诊断评估

出血风险的评估

严重的颅内出血/内脏出血是ITP最大的临床风险

高危因素：

-年龄(儿童及高龄患者)

-男性

-合并用药

-血小板计数低下

-最初诊断的3个月之内

-之前有皮肤或粘膜出血的症状

儿童重度出血发生率(20.2%)高于成人(9.6%)

颅内出血成人高于儿童(1.5%：0.5%)，尤其是>60岁发生颅内出血风险更高，在发生颅内出血的成人ITP中，71%有合并症，29%有高危药物服用史(抗生素、抗血小板药物、维生素K拮抗剂或其他抗凝剂)。

成人发生颅内出血的中位年龄是60岁，100%为初治患者;儿童ITP颅内出血70%为初诊时、15%在诊断1年内，15%为诊断12月-24月内。大部分颅内出血发生在血小板<20x10(9)/L, 无论是成人患者还是儿童患者。

提示：当血小板计数<20x10(9)/L时，需要积极干预治疗提升血小板，以防止严重出血并发症。

治疗方案

?治疗时机

2011年ASH ITP指南：成人ITP血小板计数<30x10(9)/L开始治疗，儿童ITP在临床有明显出血表现时启动治疗(无论血小板计数)。

?一线治疗方案

& 糖皮质类固醇

& 丙种球蛋白

临床实践中，成人更倾向用糖皮质激素，儿童更倾向用丙种球蛋白。

激素剂量选择：

& 传统的标准剂量激素治疗：强的松 1 mg/kg/天2-4周，随后逐步减量

& 大剂量地塞米松冲击治疗：0.6mg/kg/d*4天，2-3周为一疗程，重复数个疗程。

从近期的数据分析，大剂量激素冲击疗法长期缓解率更高，但相应不良事件如感染、应激性溃疡等等发生率也更高。有学者推荐40mg/d*4天，每2周冲击治疗共3个疗程后，低剂量激素维持治疗，可获得更高有效率和缓解时间。

丙种球蛋白的作用是封闭抗体、保护血小板不被破坏，起效迅速但疗效不能持久，适用于高出血风险患者的联合治疗或者对激素有禁忌症患者的紧急治疗。

荷兰一项多中心随机对照IVIG单药治疗儿童ITP的研究，评估早期IVIG干预性治疗是否可以改善儿童ITP的疾病进程。研究发现12个月内达到缓解的儿童患者的特点是 年龄小、前驱症状持续时间短、 诊断时淋巴细胞计数高。

由于出血的风险不仅取决于血小板计数，同时和年龄、性别和行为相关，因此，对于有较高跌倒倾向的蹒跚学步幼儿或者月经过多的青春期女孩，推荐提供IVIG治疗以快速增加血小板计数。

如果儿童ITP接受IVIG治疗后1周反应不佳，则后续发生慢性ITP风险较高，这表明在疾病起病的早期已经有征兆，存在显著的T细胞应答，免疫系统要重新达到平衡状态可能非常困难。

?二线治疗方案

& 促血小板生成药物：rhTPO,TPO-RA

& 利妥昔单抗

& 手术切脾

利妥昔单抗在难治ITP中初始反应率～60%，成人完全缓解率比儿童患者高2倍左右。利妥昔单抗最大的治疗难点在于疗效不能长期维持，1年的有效率为33%(儿童)和38%(成年)，5年有效率为26%(儿童)和21%(成人)。

在某些ITP患者，如合并有自身免疫系统疾病，利妥昔单抗的有效率更佳。但是在某些患者，应用利妥昔单抗需要慎重：利妥昔单抗可以导致长期低丙种球蛋白血症、抑制抗体应答反应、自身免疫性淋巴细胞增殖综合征(ALPS)和中心粒细胞减少、共有可变免疫缺陷症(CVID)、Evans综合征以及其它免疫缺陷症。

rhTPO和TPO-RAs是新的二线药物，在儿童和成人患者中显示良好疗效及安全性。

ITP的发病机制中巨核细胞生成受损，包括异常血小板生成、血小板自身抗体抑制巨核细胞生长、抑制血小板生成等等，因此可以通过刺激血小板生成来改善。TPO(血小板生成素)与血小板表面特异性受体Mpl结合，促进巨核系祖细胞增殖分化和成熟。

TPO-RAs可与TPO受体的跨膜区域结合，进而活化JAK-STAT和MAPK等激酶的细胞内信号途径，刺激巨核细胞增殖分化，增加血小板生成。2008年FDA批准了eltrombopag和romiplostim用于成人慢性ITP治疗，2015年FDA批准了eltrombopag(艾曲波帕)用于儿童慢性ITP的治疗，2种药物的有效率约为~80%，同时可以改善ITP出血事件减少和提高生活质量。

临床试验(EXTEND)显示，eltrombopag有效率为74%-94%，>80%的患者血小板计数可以>5万，长期的有效率仍在随访中。可以有效提升血小板计数(RR 3.42)和降低出血风险(RR 0.74)。

图片来源<BLOOD>eltrombopag持续增加中位血小板计数，可使91.4%患者血小板计数≥30*109/L，85.8%患者血小板计数≥50*109/L，51%患者血小板计数≥50*109/L持续超过31周.

副作用大部分可耐受，常见为乏力、头痛、上呼吸道感染。随访5年，深静脉血栓发生率6.3%，肝功能异常发生率15%，但需注意有8%患者有骨髓纤维化趋势。

外科脾切除术是治疗经典的ITP二线治疗手段，PARC-ITP数据显示：儿童有效率为54%，成人有效率为70%。

需要注意的是，某些ITP患者切脾手术需要慎重，例如，继发ALPS的患者对切脾反应差，同时切脾术后感染相关死亡风险增高。因此，合并有Evans综合征(有50%患者有潜在ALPS)以及其它免疫缺陷症的ITP患者，脾切除只能作为最后的手段。

虽然手术切脾是激素不耐受或激素效果不佳的标准二线治疗方案，但在临床上<25%的患者会择这样的治疗方案，主要是因为脾脏切除手术的并发症高发：

& 感染

术后90天内风险较普通人群增高5-30倍，长期细菌感染/败血症发生风险增高1-3倍;

& 栓塞

风险较普通人群增加>30倍

其他免疫抑制剂：环孢霉素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和西罗莫司，也尝试用于治疗难治性ITP。虽然有研究表明在ITP不同亚群中(如ALPS所致顽固性ITP尝试西罗莫司)可以选用某些免疫抑制剂，但由于患者样本量太少，缺乏一致性研究。

ITP与妊娠

妊娠期前就确诊ITP的患者，怀孕后有更高的死胎率(11.2%)和低体重儿出生(17.9%)。既往血小板计数正常，在妊娠期发生血小板减少的概率为7%，大部分患者在妊娠3个月之内即发现血小板减少，其中30%患者需要积极治疗。

?孕期ITP的治疗

孕期维持血小板计数在安全范围之内(>3万)，静脉丙球(IVIG)和糖皮质激素是可供选择的药物，副作用轻微，不过激素可导致体重增加、妊娠期高血压、血糖升高等反应。

分娩时，硬膜外置管需血小板>80×109/L，剖宫产手术需血小板>50×109/L。

?妊娠ITP对胎儿的影响

妊娠ITP导致胎儿或新生儿颅内出血非常罕见(约1%)，目前仍不能有效预测胎儿/新生儿血小板减少症的严重程度。

药物治疗(静脉注射免疫球蛋白和类固醇激素)并不能明确地防止胎儿的血小板减少或改善胎儿预后。有研究表明新生儿发生血小板减少的概率可能比预想的要高(30%)，建议在分娩时，可以通过脐带静脉穿刺采血来进行血小板检测。

婴儿血小板计数会在产后的 2-5 天内到达最低值，应该对这些新生儿进行临床观察和监测血液指标，一旦发现危及生命的血小板减少，IVIG和血小板输注是可选择的方案。

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