危重患者若出现血小板减少,怎么办?

2018年2月27日 10:49:51  分类: 最新医疗技术

血小板减少通常定义为血小板计数<150×109/L,在重症患者(ICU)中较常见,将近50%的ICU患者在住院期间的某个时间点出现血小板减少,5%~20%的患者会进展为重度血小板减少症(血小板计数<50×109/L)。血小板减少是危重患者正常生理变化的敏感指标,这也可能是危重患者中血小板数量减少与病死率增加相关的原因。

ICU中血小板减少症常见的发生机制包括:假性血小板减少、血液稀释、血小板消耗、血小板生成减少、血小板滞留增多和免疫介导的血小板破坏。

有些患者发生血小板减少的机制可能不止一个,如脓毒症导致的血小板减少一方面因为血小板生成减少,另一方面存在溶血素消耗和破坏增加。

明确血小板计数下降的潜在原因是成功治疗ICU患者血小板减少症的关键。不同的致病原因,治疗方案的选择也会有所差异。本文将通过几个具体的病例实战,讨论不同原因应如何采取不同的治疗措施。

病例1 假性血小板减少症

病情介绍

患者男,67岁。因急性冠脉综合征接受了紧急的经皮冠脉介入治疗,并植入数枚支架,其中一枚置于左主干。随后给予肝素抗凝及阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班等抗血小板治疗。术后6小时,患者的血小板计数由术前270×109/L下降至6×109/L(EDTA抗凝血及枸橼酸盐血结果相同),患者无明显出血症状。但患者因存在大出血风险,因而收入至ICU继续接受治疗。

治疗

该患者存在的治疗问题有:是否应停用包括替罗非班在内的所有抗血小板药物?是否应停用肝素?为了预防出血,是否应输注血小板?是否应预防性地使用氨甲环酸?

患者体格检查未见出血征象,立即行血涂片检查提示有大量血小板聚集,确诊为替罗非班相关性假性血小板减少。随后将患者转入心内科接受持续的标准支架置入术后治疗。

讨论

假性血小板减少通常是由实验室中EDTA即乙二胺四乙酸抗凝血所致的体外血小板聚集。由于自动细胞计数仪无法识别这些血小板,因此其真实计数被低估。

机体产生的免疫球蛋白M抗体可直接对抗血小板糖蛋白IIbIIIa (GPIIbIIIa)的抗原表位,而后者的表达可因EDTA螯合钙而发生改变,导致体外血小板聚集和假性减少。

大多数情况下,可通过测定枸橼酸盐血中正常的血小板计数来确定这一诊断。但在对于正在使用GPIIbIIIa拮抗剂治疗的患者,枸橼酸盐血也可能会发生假性血小板减少。

超过3%的患者在使用GPIIbIIIa拮抗剂时可能会出现血小板的真性减少,也可能出现血小板假性减少,而停用任何抗凝或抗血栓治疗都会增加急性支架内血栓形成的风险。因此,停药前排除假性血小板减少至关重要。还需注意,真正由GPIIbIIIa拮抗剂引起血小板减少所致的大出血较为罕见,通常停用GPIIbIIIa拮抗剂即可缓解。

表 危重患者血小板输注建议

病例2 脓毒症

病情介绍

患者男,64岁。既往有多发性骨髓瘤(MM)病史,接受1个周期的硼替佐米和地塞米松治疗后,因出现感染性发热、寒颤和循环性休克被收入ICU。经检查,右前臂存在一个几日前的钝挫伤。实验室检查显示严重的全身炎症反应(C—反应蛋白247.0mg/L[正常值≤5.0mg/L]、降钙素原223ng/ml[0-0.5ng/ml])、肾功能衰竭[血肌酐392umol/L(49-97 umol/L)]、凝血障碍(国际标准化比值1.7、活化部分凝血活酶时间[aPTT]34s[25-33s] )。血小板计数为48×109/L(图 1A)。

图1

治疗

血小板减少可能与MM和/或抗肿瘤治疗有关,但考虑到临床情况,最有可能的原因是不明原因的脓毒症。进一步检查排除了脓毒症的最常见原因:肺炎(X线)、泌尿道感染(尿检)或腹膜炎(超声和体格检查)。该患者发生脓毒症的原因可能是右前臂存在的感染伤口。血培养后开始接受广谱抗生素的治疗,并行外科清创术(图1B),术前预防性输注3个治疗单位的血小板浓缩液(每个单位治疗量包含2~4×1011的血小板)。

5天后第二次预防性输注血小板,以便手术治疗右前臂伤口。随后,血小板计数恢复正常,脓毒症成功治愈(图1A)。

讨论

该病例表明,对于恢复凝血功能,包括血小板计数,识别及控制脓毒症感染极其重要。脓毒症相关性血小板减少约占重度血小板减少症的50%,其发生机制复杂多样,其中包括血小板产生减少、血小板消耗和滞留增加以及频繁的噬红细胞现象。重度脓毒症患者血小板减少与宿主反应调节异常有关,并且提示脓毒症休克患者预后较差。

对于脓毒症的治疗,需要控制感染,予以抗生素治疗和支持治疗。若患者达到或超过WHO 2级出血(如鼻出血、血尿、呕血等稍重度出血),则推荐输注血小板;另外,侵袭性干预如感染组织清创可能也需要预防性输注血小板。

病例3 创伤

病情介绍

患者女,18岁,4楼高空坠落导致多发伤,包括蛛网膜下腔处血、双侧血气胸和骨盆骨折,因失血性休克行院前急救。患者表现为重度贫血(Hb 6.0g/dL),凝血功能障碍(INR 1.3;APTT 48s),但血小板计数正常(299×109/L)。CT显示腹膜后出血,盆腔血管破裂。患者接受了2个治疗量的血小板浓缩液输注,但入院后的第1个7h内血小板计数急剧下降至51×109/L(图2)。

治疗

因外伤性盆腔动脉出血需采取出血动脉栓塞以及腹膜后填塞,以控制出血。此外,患者还接受了大量输血和纤维蛋白原补充。前4天内,该患者共计输注10个治疗量的血小板浓缩液,大多数在侵袭性干预(或之前不久),血小板计数目标值为>50 × 109/L。经介入和外科手术止血后,血小板计数增加(图2)。

图2

讨论

创伤引起的凝血功能障碍以及因大量输注红细胞和FFPs35是引起ICU患者血小板减少的常见原因。本病例中,严重创伤、大出血和凝血功能障碍导致创伤引起的血小板损耗。此外,血浆凝血因子的消耗、纤溶亢进、全身炎症以及血液稀释均归因于输注血制品和输液,以及休克相关的代谢性酸中毒加大了出血风险。

对于有活动性出血的创伤患者,单独输注血小板通常不能止血,但这种消耗性凝血障碍是输注血小板作为过度性治疗的绝对适应症,以维持血小板计数达目标值,直到行外科机械性止血。

目前指南建议创伤患者输注血小板以维持血小板计数>50×109/L,持续出血或创伤性脑损伤者维持血小板计数>100×109/L。另外,氨甲环酸可用于纠正纤溶亢进,在创伤患者应尽早使用。

病例4 ITP

病情介绍

患者男,46岁,10年ITP病史,因车祸外伤被收入ICU。血小板计数为11×109/L, 术前需要达到50 × 109/L以控制出血。门诊档案记录该患者之前对糖皮质激素和IVIG血小板计数反应良好。

治疗

入院时,该患者接受了4个治疗量的血小板浓缩液输注,目标血小板计数> 35 × 109/L,并在入院后第1周予以1 g/kg IVIG,每天1次,共2天,同时也给予100mg强的松治疗。避免使用血小板抑制剂(如非甾体类抗炎药),未使用常规肝素预防血栓形成。随后的几天内行CT扫描显示,脑挫伤的大小维持不变,临床状况稳定。

但在第5天时,该患者出现症状性肺栓塞,血小板计数为60×109/L。随后患者接受了剂量递增的UFH治疗,aPTT首先达40s,随后达50s。心肺及神经状态均保持稳定。

讨论

ITP在成人ICU患者中极少见,但可能因致命性出血收入至ICU。ITP是一种自身免疫性疾病,以正常血小板受到免疫破坏为特征,免疫治疗为一线治疗。IVIG 2g/kg连续输注至少2天,随后每天接受100mg的强的松治疗,这一治疗方案已被证实可使未经治严重ITP成人患者血小板计数增加最快。而血小板输注通常是无效的,但大剂量血小板输注可止血,甚至可增加血小板数量。因此,对于伴致命性出血的ITP患者而言,一线治疗除了应用IVIG和类固醇激素之外,也推荐大剂量血小板输注,但需要至少5个治疗剂量才能控制出血。

严重的血小板减少症,尤其是有出血症状的,已被确定为抗凝治疗(包括药物抗凝)的禁忌症。恶性肿瘤相关性血小板减少症患者可能伴有多种疾病,有些可能需要抗凝治疗(如有症状的静脉血栓栓塞)。ITP患者的血栓形成风险增加,在无急性出血时,尤其是血小板计数对治疗有反应,且可以增加至20×109/L以上时,这类有血栓形成风险的ITP患者应接受血栓预防性治疗,进而减少急性血栓形成和肺栓塞的风险。

病例5 药物诱导性血小板减少

患者女,75岁,患有中风,右侧偏瘫,反复癫痫,吞咽困难,肺炎,需行有创机械性通气。患者接受了抗生素、镇静剂、阿司匹林、预防剂量的肝素、利尿剂及抗癫痫药物的治疗。第7天时,在佐乙拉西坦和劳拉西泮基础上加用丙戊酸控制癫痫。10天后,血小板计数下降至<50×109/L(图3)。

图3 丙戊酸钠诱导药物诱导非免疫性血小板减少症(DTP)患者停用丙戊酸钠后,疗效好

治疗

在缺少败血症表现时,首先怀疑肝素诱导性血小板减少症(HIT)。4T评分4分(血小板计数减少超过50%为2分,血小板计数下降超过10天为1分,无血栓形成为0分,机械通气患者出现血小板减少并假设为其他因素所致为1分),抗血小板因子(PF)4/肝素 IgG酶免疫试验阴性,则可排除HIT。丙戊酸可导致免疫和非免疫介导的血小板减少,因此停用丙戊酸,继续其他药物治疗,血小板计数得到恢复。

讨论

药物相关性血小板减少症是ICU患者血小板减少的常见原因,其中非免疫性药物诱导的血小板减少(DTP)最多,免疫性药物诱导性血小板减少(DITP)相对少见。DITP患者的典型表现为血小板计数迅速下降,通常发生于新药治疗后5~14天,最低可下降至<20×109/L,常伴有皮肤黏膜出血。

超过10%的患者丙戊酸治疗后发生DTP,老年、女性、高剂量丙戊酸和较低基线血小板计数增加DTP风险;丙戊酸也可诱导免疫介导的DITP。因此,对于DTP和DITP而言,停药非常重要,通常也很有效。本病例患者停用丙戊酸48h内,血小板计数开始上升。而对于DITP患者,血小板计数回升通常需要在停药5~7个半衰期之后开始(丙戊酸钠半衰期为5~7个小时,即大约在50个小时之后开始恢复)。血小板计数下降相对缓慢,尤其是最低值高于20×109/L,可与DITP相鉴别。若DITP患者主要表现为出血状,推荐免疫球蛋白静脉注射(1g/kg,连续2天),糖皮质激素通常无效,危及生命的出血可输注血小板。

检测药物依赖性抗血小板抗体有助于诊断DITP,但因检测方法局限于专业实验室,因此通常不用于指导急症治疗。相对于检测HIT抗体,其他检测DITP抗体的方法敏感性较低,并且阴性结果也不能排除诊断。实验室检测DITP抗体的临床相关性具有双重意义,首先是允许客观确认药物不良反应(药物预警相关性),其次是有助于患者的个体化治疗(远期治疗避免使用某些药物)。本例患者未能检测到丙戊酸依赖性血小板反应性抗体而进一步支持非免疫性血小板减少的诊断。

病例6 肝素诱导性血小板减少症

患者女,79岁,几周前行冠状动脉支架后口服阿司匹林和氯吡格雷,出现了支架内血栓、急性心肌梗死和心脏骤停,心肺复苏成功和冠脉成形术后收入ICU,继续阿司匹林和氯吡格雷治疗,并给予治疗剂量的普通肝素(UFH)。患者出现心源性休克,伴多脏器功能衰竭,入住ICU5天内血小板计数从326×109 /L降至 28×109/L(图4)。

图4 ICU治疗第5天,HIT被认为是血小板减少的主要病因,肝素治疗第6天检测出高滴度PF4 IgG抗体和肝素诱导活化实验呈强阳性。 然而,停用肝素后血小板计数仅中度上升,说明HIT并不是血小板减少的唯一病因。

讨论

仔细分析血小板减少的过程有助于鉴别各种原因。ICU患者血小板变化具有典型的双相性,入住ICU2~4天后降至最低,随后恢复至基线水平之上(即反应性血小板增多)。持续性或进行性血小板减少提示不断消耗、出血或者严重的器官损害,几天内血小板缓慢减少提示感染、败血症或骨髓抑制,血小板快速减少提示免疫介导因素如HIT或DITP。

治疗

最初的血小板减少可用疾病的严重程度来解释,但在第5天时血小板计数降至<30 × 109/L时,需要鉴别HIT。4T评分为4,HIT可能性为中等;≥4时,HIT的可能性>25%。因此,为了不增加出血风险,应用达那肝素替换UHF作为抗凝剂,避免诱导HIT。开始使用预防剂量的达那肝素,当HIT抗体检测高度提示HIT时升级为治疗剂量(图4)。HIT抗体阳性提示可能为HIT。停用肝素7天后,血小板计数中等程度上升,这就提示血小板减少与其他因素有关。

讨论

目前尚不明确血小板活化抗PF4/肝素抗体是血小板计数减少的原因还是现象,有些无血小板减少的患者偶见这一抗体,尤其是心脏手术者。肝素使用第5天,血小板进一步下降,功能性分析结果为阳性,鉴于急性HIT若无有效抗凝会显著增加血栓风险,因此更换为非肝素抗凝药。

HIT是免疫介导,通常发生于肝素治疗后第5~14天,与其他DITP相反:(1)只有10%~15%的患者血小板<20×109/L;(2)典型表现是血栓,多于出血;(3)需替代肝素抗凝治疗;(4)抗体通常在HIT急性发作后50~80天消失,特殊情况下有肝素重新暴露的可能,如心血管手术未检测到抗体时。

ICU患者血小板输注

ICU患者血小板减少的主要问题是是否需要或何时输注血小板:

治疗性输注血小板通常用于出血或达到WHO标准2级或以上的出血症状(如血尿、鼻出血和呕血)的血小板减少患者。很多ICU患者血小板减少的同时会伴有轻中度血小板功能障碍,与抗生素和镇痛药等药物、体外循环和血小板受体裂解有关,所以出血症状是决定输注血小板的主要因素。而免疫介导的血小板减少(如ITP和DITP)患者的血小板输注仅限于有严重的危及生命的出血时,同样适用于HIT或TTP。

因缺少前瞻性随机试验,目前尚不能明确ICU血小板减少患者或血小板功能障碍,且未达WHO标准2级或以上出血症状的患者是否需要预防性输注血小板。

对于药物所致的血小板生成抑制,伴口腔黏膜自发性出血的ICU患者中枢神经系统出血或视网膜出血的风险增加。对于免疫介导的血小板减少患者,应输注血小板,并且高剂量IVIG更为适合。目前无证据表明,预防性输注血小板可改善患者的出血和死亡率。对于有出血症状的ICU患者应合理限制血小板输注。近来有专家推荐,对于严重败血症患者血小板≤10×109/L或者血小板≤20×109/L有显著出血风险时,应予以预防性输注血小板。

另一个问题是评估ICU患者输注血小板是否有效。输注1U血小板未增加可能是由于基础疾病或药物导致血小板持续性消耗;输注2U通常会克服非免疫因素所致的血小板无效输注。若血小板计数不能增加,应检测血小板反应性抗体,尤其是对于多次妊娠女性,若检测到高滴度抗体,需输注HLA相合血小板。抗人类血小板抗原的同种异体抗体存在时输注 HLA 匹配血小板仍是无效输注。

ICU患者血小板输注具体建议详见上文???Blood:危重患者若出现血小板减少,怎么办?

结语

血小板减少在ICU患者中很常见,是疾病严重程度的敏感指标,与死亡率增加有关。明确血小板减少的根本原因是成功治疗的关键。详细病史、仔细的体格检查以及相关实验室检查对正确诊断很重要。


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